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《基因組研究》雜志：世界上最常見的肝病“非酒精性脂肪肝”的觸發因素被確定

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《基因組研究》雜志：世界上最常見的肝病“非酒精性脂肪肝”的觸發因素被確定


(A)我們使用了飲食誘導的NAFLD小鼠模型(Asgharpour等人，2016年) 。給雜合的8-12周齡的C57BL/6J (B6)/129S1/SvImJ (S129)小鼠喂食西方飲食(WD；42%千卡熱量來自脂肪，含0.1%膽固醇；Harlan TD.88137)隨意消耗葡萄糖和果糖(SW；23.1克/升d-果糖+18.9克/升d-葡萄糖)持續8周(WD8)和12周(WD12)，此時動物分別出現輕度和重度脂肪變性 。通過DAPI染色確定細胞核形狀 ， 通過蘇木精-伊紅(H&E)染色確定肝臟組織學，通過蛋白質印跡確定葉片蛋白的表達 。Lamin B1和FOXA2 ChIP-seq用于鑒定LADs和先鋒因子結合 。通過RNA-seq測定不同飲食上的差異表達 。(B)來自供體的肝組織樣品(三個健康，三個具有輕度脂肪變性的NAFLD，和三個具有嚴重脂肪變性的na fld；健康 ， 26-45歲；NAFLD，21-51歲)從Sekisui XenoTech生物銀行獲得 。通過DAPI染色確定細胞核形狀，通過H&E染色確定肝臟組織學，通過western blot確定葉片蛋白的表達 。Lamin B1和FOXA2 ChIP-seq用于鑒定LADs和先鋒因子結合 。Credit: Genome Research (2022). DOI: 10.1101/gr.277149.122
據by Josh Barney, University of Virginia：弗吉尼亞大學醫學院的研究人員發現了非酒精性脂肪性肝病的關鍵觸發因素，這是一種神秘的疾病，導致脂肪在肝臟中堆積，原因不明 。新的見解有助于解釋年輕人的情況，并可能導致世界上最常見的肝病的第一種治療方法 。
罪魁禍首？皺紋在包含我們DNA的細胞間隔中形成 。弗吉尼亞大學科學家先前的研究表明，這些褶皺的細胞核可能與常見的代謝疾病有關，如糖尿病和脂肪肝疾病 ， 甚至衰老本身 。新的結果支持了這些發現，并可能導致針對皺紋的治療 ， 以阻止脂肪肝疾病，并可能減緩或逆轉衰老 。
“我們發現了一種涉及細胞核和核纖層的共同機制，這種機制導致患有非酒精性脂肪性肝病的老年人和年輕人肝臟中的脂肪積累，”弗吉尼亞大學藥理學部門的高級研究員伊琳娜·m·博奇基斯博士說 ?！拔覀兊陌l現可能會導致新的治療方法，旨在恢復核纖層的功能 ， 以控制異?；?，并逆轉非酒精性脂肪性肝病年輕患者或老年人的脂肪肝 ?！?br>了解非酒精性脂肪性肝病
脂肪性肝病在大量飲酒的人群中很常見——肝臟中脂肪的過量儲存是一個人大量飲酒的危險信號 。但是非酒精性脂肪性肝病會侵襲那些很少喝酒或根本不喝酒的人，尤其是老年人和二型糖尿病患者 。大約40%的70歲以上的人患有這種疾病 。
對許多人來說，脂肪性肝病沒有任何癥狀 。他們甚至可能沒有意識到自己有這種能力 。但對其他人來說，它會導致虛弱、疲勞和腹痛，降低生活質量 。不幸的是 ， 沒有治療方法 。
醫生們一直難以理解是什么引發了非酒精性脂肪性肝病 ， 但UVA的新發現表明，這可能是由包含我們細胞操作指令的“硬盤驅動器”內部的故障造成的，至少部分是如此 。這些變化始于儲存我們染色體的細胞核，并改變某些基因的活性——最終導致脂肪在肝臟中積累 。
新的研究表明，斷層開始于細胞核中被稱為薄片的部分 。核膜層充當核膜和核膜內包含的遺傳物質(稱為染色質)之間的系繩 。Bochkis和她的團隊發現，薄層中皺紋的形成會影響控制脂肪儲存的基因的活性 。當這些基因變得過度活躍時，肝臟就會充滿多余的脂肪，導致非酒精性脂肪性肝病 。
為了驗證他們的發現，研究人員觀察了從年齡在21-51歲的非酒精性脂肪肝患者中收集的肝細胞 ?？茖W家們發現了他們所期望的:褶皺葉片 。研究人員說，這有助于解釋為什么這種疾病可以襲擊任何年齡的人，并且應該有助于識別那些處于危險中的人 。
通過針對薄層中的有害變化，研究人員可能能夠開發出治療甚至預防非酒精性脂肪性肝病(以及可能的其他代謝疾病甚至衰老)的方法 。例如，Bochkis說，科學家可能能夠使用定制的病毒將不同的核纖層蛋白輸送到肝臟，以平滑細胞膜的表面，并使細胞恢復正常功能 。
“目前沒有治療非酒精性脂肪性肝病的方法，也沒有對患者進行分層的方法 ， ”Bochkis說 ?！拔覀兊陌l現可能會導致分層的改善和一種沒有副作用的新治療方法，在這種方法中，恢復薄層功能可以使細胞恢復到具有適當基因表達的健康狀態 ?！?br>這項研究發表在《基因組研究》雜志上 。
相關：發現嚴重非酒精性脂肪性肝病的可能遺傳基礎和小鼠模型
據by Liz Ahlberg Touchstone, University of Illinois at Urbana-Champaign：伊利諾伊大學香檳分校的研究人員發現，突變或受損的基因可能是一種嚴重、神秘的非酒精性脂肪性肝病的原因 。研究人員發現 ， 缺乏SRSF1基因的小鼠和人類肝細胞表現出非酒精性脂肪性肝炎(也稱為NASH)的所有特征 。
伊利諾伊州生物化學教授Auinash Kalsotra說，這種獨特的小鼠模型捕捉到了肝臟中多余脂肪、炎癥和疤痕的所有三個特征，為更好地理解和開發NASH的治療方法打開了大門 。研究人員將他們的結果發表在《自然通訊》雜志上 。
根據美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)的數據，估計有25%的美國人患有非酒精性脂肪性肝?。?多達三分之一的患者也會出現炎癥和疤痕 ， 這屬于納什分類 。
“現在還不清楚為什么某些人最終會患上NASH，”卡爾索特拉說 ?！暗侥壳盀橹?，還沒有任何基因與納什直接相關 。這被認為是一個進展:在肝臟受傷或變得肥胖后，如果你不檢查它，它將向NASH發展 。但并不是每個脂肪肝患者都會患上NASH，而且似乎是隨機的，所以為什么會發生這種情況非常令人困惑 ?！?br>卡爾索特拉說 ， 另一個使納什研究變得困難的問題是缺乏好的動物或細胞模型 。雖然一些模型結合了一兩種癥狀 ， 然后施加其他損傷來模擬NASH患者的情況，但它們并沒有給出該疾病的準確描述 。
Kalsotra的小組開始研究SRSF1，一種在細胞中協助剪接RNA的蛋白質，以研究其剪接活性 。他們培育了一系列缺乏該基因的小鼠來學習其剪接活性 。這些老鼠很快就自發地出現了NASH的所有癥狀 。
“我們看到這個非常興奮，因為我們認為，這可能是這種疾病的模型 。但首先，我們必須弄清楚為什么SRSF1與肝病相關的機制，”該研究的第一作者研究生Waqar Arif說 。
研究人員發現，該機制與最初認為的SRSF1的剪接活性無關，而是因為它在DNA解鏈過程中保護肝臟免受DNA損傷 ， 因此其代碼可以轉錄成RNA 。沒有SRSF1蛋白，肝細胞開始關閉 。
“發生的情況是，由于DNA發生了大范圍的損傷 ， 細胞想要死亡 。但是它沒有能量進行常規的程序性細胞死亡過程 。損害如此嚴重，以至于一切都停止了，”卡爾索特拉說，他也是伊利諾伊州卡爾·r·沃斯基因組生物學研究所和癌癥中心的成員 。
卡爾索特拉說，這與之前假設的途徑相反 。不是多余的脂肪導致細胞損傷，而是細胞損傷首先出現，脂肪堆積是因為細胞不能履行其包裝消化脂肪的功能 。隨著免疫系統試圖清除死亡和垂死的細胞，炎癥加劇，然后纖維化出現，因為死亡組織的斑塊上形成了疤痕，試圖將肝臟保持在一起 。研究人員在沒有SRSF1的小鼠和缺乏SRSF1的人類肝細胞系中都發現了相同的序列 。
“這些發現告訴我們，肝細胞的基因組必須得到適當的維護 ， ”卡爾索特拉說 。“肝細胞比我們身體中的任何其他細胞都更容易受到毒素和DNA損傷 。這項研究表明，當肝細胞遇到過度的DNA損傷時，就會出現這些NASH癥狀 。SRSF1對此起著保護作用 。它充當肝臟基因組的守護者 。”
研究人員希望這些小鼠將有助于其他研究NASH的研究人員，既有助于了解該疾病，也有助于探索潛在的治療目標 。
“我們想看看是否在某些情況下 ， 人類肝臟或其他動物的SRSF1以某種方式失活，”Kalsotra說 ?！袄?nbsp;， 可能有一些毒素或藥物或其他環境污染物會導致SRSF1基因失活 。弄清楚導致SRSF1沉默的觸發因素可以指出治療目標，以及是否可以在這里應用像抗癌藥物這樣的防止DNA損傷的東西 。有趣的是，許多NASH患者也會患上癌癥 。這與DNA損傷有關嗎？”
研究人員還計劃探索其他基因是否以這種方式保護DNA，以及對其中任何一個基因的損害是否也會導致NASH病理 。