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科學家發現新的遺傳標記物

生物

幾年前，生物學家們發現常規的體細胞可以重新編程成為具備生成所有其他類型細胞能力的多能干細胞 。這樣的細胞大有希望用于治療許多的人類疾病 。
這些誘導多能干細胞(iPSCs)通常是通過遺傳修飾細胞過表達四種基因使得它們恢復到不成熟的胚胎狀態而生成 。但這一程序只能在一小部分細胞中起作用 。
現在，來自懷特黑德研究所和麻省理工學院的研究人員確定了新的遺傳標記物，有可能幫助使這一過程更有效率，科學家們能夠預測哪些處理細胞將成功地轉變為多能干細胞 。
 
新的研究論文在線發布在9月13日的《細胞》（Cell）雜志上 。根據研究人員所說，該研究還確定了生成iPSCs的重編程因子新組合 。
領導這一研究的是干細胞研究領域的權威人物Rudolf Jaenisch，Jaenisch是懷特黑德研究所的創始人之一，曾經擔任過國際干細胞學會的主席 。其在一系列的領域做出了有影響的工作，包括基因敲除小鼠、表觀遺傳學研究、核移植、iPS等 ， 解決了這些領域幾乎所有的重要問題 。
新研究第一次檢測了在細胞轉變為多能狀態過程中單個細胞的遺傳改變 。以往的研究是在大群細胞中觀測基因表達改變，而并非所有實際上重編程的細胞，使得難于找出參與這一過程的基因 。
“在以往的研究中 ， 你無法檢測表達預測性多能標記物的少數細胞 。這一研究真正酷的地方在于你能早期檢測兩個或三個表達這些重要基因的細胞，這是以前從未做到過的，”論文的主要作者之一、Jaenisch實驗室的研究生Dina Faddah說 。
論文的另一位主要作者是懷特黑德研究所博士后Yosef Buganim 。
單細胞分析
2007年，科學家們發現通過過表達Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4四種基因成體干細胞可以被重新編程 。然而在這些基因過表達的細胞群中只有約0.1-1%的細胞轉變為多能干細胞 。
在新研究中，Jaenisch小組重編程了小鼠胚胎成纖維細胞并在整個過程的幾個時間點檢測了已知或懷疑與多能性有關的48種基因的表達 。這使得他們能夠比較成為以及未成為多能干細胞的細胞以及只有部分重編程的細胞之間的基因表達圖譜 。
重編程的過程需要32-94天時間，一旦重編程完成，研究人員便在最終成為多能干細胞的細胞中檢測了表達的基因 。
研究小組在最終變為多能干細胞的細胞中確定了四個很早（在重編程基因傳遞約6天后）就開啟的基因Esrrb, Utf1, Lin28 和Dppa2，它們控制了參與多能性的其他基因的轉錄 。
研究人員還發現一些從前提出的多能性標志物在僅部分編程的細胞中處于活性狀態，表明這些標記物將是無用的 。利用新發現的標志物 ， “你可以消除并沒有完全重編程的所有克隆，你不會想將部分重編程的iPSCs用于患者特異性治療，”Buganim說 。
為了非常準確地讀取細胞遺傳圖譜，研究人員利用稱作Fluidigm的微流體系統篩查了基因，然后用可檢測單鏈mRNA的熒光成像技術證實了他們的結果 。
不完全隨機
這些研究結果還使得研究人員開發了一種基因相互作用的新模式可操控細胞朝著多能性轉變 。以前 ， 人們一直認為重編程是一種隨機的過程，也就是說一旦四個重編程基因過表達，它們是否激活正確的基因使得一個特異細胞具有多能性是一個機會問題 。
【科學家發現新的遺傳標記物】然而，新研究表明只有這一過程的最早階段是隨機的 。一旦這些偶然事件喚醒細胞自身Sox2基因靜息拷貝，基因就啟動了一個決定性的信號通路導致多能性 。
在早期、隨機階段 ， 有可能有許多方式可以激活Sox2，Buganim說：“不同的細胞以不同的方式激活Sox2 。只有你有一個特異組合允許Sox2激活，你就處在了朝著完全重編程的道路上 ?！?br /> 新模式還預測了可以激活Sox2的因子的6種組合 。研究人員在重編程細胞中測試了這些組合，發現它們是成功的，且具有不同的效率 。
有趣的是 ， 他們發現組合并不包含任何原始的重編程因子 。研究人員現正在檢測他們的新組合看看它們是否能生成更健康的iPSCs 。最嚴格的測試包括將iPSCs注入到不能生成正常細胞的胚胎，這一胚胎具有4套而非2套染色體 。如果從這些細胞形成了健康的動物，其完全是iPSCs的產物，則表明這些iPSCs與胚胎干細胞相當 。大部分iPSCs注入胚胎都沒有通過這一檢測 。

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