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研究人員揭示血栓形成過程中關鍵受體的三維結構

神秘

（）據EurekAlert!：4月30日，中國科學院上海藥物研究所召開新聞發布會，介紹中科院上海藥物研究所趙強研究員研究組在嘌呤能受體P2Y12R結構生物學領域取得重大突破性進展 。P2Y12R與拮抗劑以及激動劑的三維結構將作為兩篇獨立文章于5月1日同期發表在Nature上，兩篇文章均以趙強研究員為通訊作者，以上海藥物研究所為第一單位 。這是國內研究組極為罕見地在頂級雜志上背靠背同期發表科研論文 。
血栓性疾病包括中風、冠心病、肺栓塞等各種疾病，是嚴重威脅人類的生命健康、致死致殘的重要疾病之一 。數據統計，血栓性疾病占人類疾病死亡率的51%以上 。目前 ， 我國血栓性疾病患者超過1千萬 ， 發病率遠高于其他疾??，且有柱^甑菰齙那魘?。在血栓性疾病的發病過程中，嘌呤能受體P2Y12R是刺激血栓形成的重要因子 ， 阻斷P2Y12R受體能防止血液凝固，因此其阻斷劑也是當代醫學研究的重點和熱點之一 。當前，市場上靶向該受體的藥物年銷售額可達數十億美元 。但是 ， 這些藥物都存在一定的副作用或者不足，例如第二代藥物對1/3病人無效，而第四代P2Y12R受體阻斷劑可能導致病人呼吸困難等 。
P2Y12R是一種位于血小板表面的G蛋白偶聯受體（GPCR），其天然配體二磷酸腺苷（ADP） 是人們發現最早也是體內最重要的誘導血小板聚集的物質, 該受體在止血塊和病理性動脈血栓形成中起到關鍵的作用 。然而，受制于ADP在生物體內的廣泛存在等各種客觀因素，多年來研究人員對于這一受體的各項研究進展緩慢 。而P2Y12R受體的三維結構以及受體配體識別方式等信息缺乏了解更進一步嚴重制約了新的抗血栓藥物研發 。
日前，中國科學院上海藥物研究所領導下的科研團隊通過廣泛的國際合作，同時解析了P2Y12R蛋白質分子與激動劑以及拮抗劑的高分辨率三維結構，在該項研究中取得了突破性研究成果 。該研究團隊除來自上海藥物研究所的科研工作者外，還包括來自美國國立衛生研究院（NIH）、美國Scripps研究所、上?？萍即髮WiHuman研究所以及德國Bonn大學的科研人員 。
在兩篇Nature文章中 ， 這一研究團隊同時報道了P2Y12R與激動劑2MeSADP的2.5埃分辨率結構、與部分激動劑2MeSATP的3.1埃分辨率結構以及與一個阿斯利康公司研發的臨床二期抗中風藥物拮抗劑AZD1283的2.6埃分辨率結構等三個不同的復合物結構 。通過比較不同結構中所獲得的信息，研究人員對受體與加速或者減緩血栓形成的藥物分子之間的作用細節有了深入的了解，并首次對于不同藥物分子可能的作用機理做出解釋 。
“通過比較P2Y12R的不同結構 ， 我們第一次觀察到受體在胞外區結構具有極強的可塑性，這將不僅極大地幫助我們理解GPCR超家族的結構多樣性以及信號傳導機理，同時也對治療各種血栓類疾病的藥物改進以及研發有著巨大的價值，”該項研究的負責人——中國科學院上海藥物研究所的趙強研究員說，“但是尤其令我感到高興和驕傲的是，這一成果是通過中國、美國以及德國等來自不同國家的研究人員無間合作的結果 。”
與近期解析的其他GPCR的三維結構相比，P2Y12R的三維結構展示了許多令人興奮的特點 。通過比較不同的P2Y12R的三維結構，研究人員發現這一受體上結合的激動劑與拮抗劑的走向完全不同，而且兩類分子也僅僅共用一小部分結合位點，不像之前在其他受體結構中那樣基本重合 。更令人驚訝的是，激動劑的結合誘使受體的胞外區域結構發生巨大的變化，跨膜螺旋以及胞外環區在磷酸負電的吸引下形成更緊湊的三維結構，這一點是此前沒有任何人能夠預測到的 。
“我們已經知道P2Y家族還有其他幾種受體，因此P2Y12R的研究還可以應用于其他方面 。例如，另外一種受體P2Y2R與腫瘤的轉移有關，因此這項研究同樣有可能應用于腫瘤治療方面 ?！钡聡鳥onn大學的Christa E. Müller教授對此展望道 。
“我們在這項研究中的成果為更低毒副作用的藥物研發鋪平了道路，”文章的另外一位作者，美國國立衛生研究院糖尿病、消化系統病和腎病研究所生物有機化學方面首席科學家Kenneth A. Jacobson教授說：“這項研究有可能對病人的生活帶來根本性的改變 ?！?br /> 相關資料
除了趙強研究員，Christa E. Müller教授和Kenneth A. Jacobson教授以外，該項研究的參與者還包括中國科學院上海藥物所的張凱華、張進、張丹丹和來自吳蓓麗、趙強、蔣華良等研究組的多名研究人員，以及美國Scripps研究所的Gye Won Han、Gustavo Fenanlti、VadimCherezov，美國國立衛生研究院Jacobson教授的Zhan-Guo Gao、Silvia Paoletta和上海科技大學iHuman研究所的Raymone C. Stevens教授等人 。
兩項研究（Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug 以及 Agonist-bound structure of the human P2Y12 receptor）獲得了包括科技部“973計劃”（2012CB518000、2012CB910400以及2014CB910400）、美國國立衛生研究院（R01 AI100604、U54 GM094618及其中美生物醫藥合作研究補充項目）以及國家自然科學基金委（31270766、31370729、91313000）的資助 。
中國科學院上海藥物研究所
上海藥物研究所（SIMM）創建于1932年，前身為國立北平研究院藥物研究所，是中國歷史最悠久的綜合性創新藥物研究機構 。研究所結合化學及生物學的理論研究與應用研究手段，開展現代新型創新藥物研發工作；開展新型藥物靶點的發現研究；并建立了完整的創新藥物研究體系 ， 以及開展全面的候選藥物臨床前評價工作；同時積極推動藥物研究成果的產業化，是中國最重要的創新藥物研究基地之一 。如需了解更多信息 ， 請參閱研究所網站：http://www.simm.cas.cn/ 。
美國Scripps研究所
Scripps研究所（TSRI）是目前世界上最大的私立非盈利性研究機構之一，主要致力于生物醫學方面的研究 。Scripps研究所因其在科研和人類健康領域做出的重要貢獻而享譽全球 ， 其科研成果為癌癥、類風濕關節炎、血友病等多種疾病的治療奠定了基礎 。Scripps研究所由慈善家 Ellen Browning Scripps 創辦于1924年的Scripps代謝診所發展而來 ， 目前其在加利福尼亞州和佛羅里達州的兩個園區已經擁有科研人員約3000人，其中包括三位諾貝爾獎得主及眾多著名科學家 。Scripps研究所招收生物學及化學專業博士生，各專業排名在美國教育機構中均位居前十 。如需了解更多信息，請參閱研究所網站：http://www.scripps.edu.
美國國立衛生研究院（NIH）
美國國立衛生研究院（NIH）是美國國家醫療研究機構，包含27個研究所和研究中心 。它隸屬于美國醫療與公共服務部 ， 是美國開展并支持各項基礎、臨床以及轉化醫學研究的最主要政府機構，主要關注于各種一般以及罕見疾病的成因、治療和治愈 。如需了解更多信息，請參閱研究所網站：http://www.nih.gov.
Friedrich-Wilhelms大學Bonn醫藥中心
德國Bonn大學建立于1818年 ， 是德國高等教育的頂級研究機構之一 。Bonn大學目前有超過30000名學生 。作為Bonn大學的主要研究方向之一，Bonn醫藥中心成立于2007年，通過整合基礎與轉化醫學等對創新藥物研發以及藥物治療進行研究 。如需了解更多信息，請參閱研究所網站：http://www.pharmazentrum.uni-bonn.de.
上?？萍即髮WiHuman研究所
【研究人員揭示血栓形成過程中關鍵受體的三維結構】iHuman研究所成立于2012年 。它位于上?？萍即髮W園區，其主要研究方向為通過結構生物學、細胞生物學、化學、計算生物學以及從細胞到個體之間各種尺度的成像手段等方法了解人類細胞之間的信號傳導 。如需了解更多信息，請參閱研究所網站：http://www.shanghaitech.edu.cn/en/en_iHuman_Overview.asp.